金ナノ粒子放射線増感の生物学的メカニズム

- Apr 27, 2017-

近年、様々なナノマテリアルを使用して様々な生物医学的用途および医学的疾患に取り組むことを目指す学際的分野であるナノ医薬品への関心が高まっている。

このようなアプリケーションの1つは、ガン治療のための放射線増感剤の製造であり、金ナノ粒子(GNP)が先行している。 しかし、人体はそれほど複雑であるため、GNP放射線増感剤は、当初想定されていた高さにはあまり打ち勝っておらず、まだ診療所に届いていません。 これは、有望な前臨床的インビトロおよびインビボの証拠にもかかわらずある。

アイルランドの研究者チームは、GNP放射線増感剤の基礎となる生物学的メカニズムと、臨床試験への障壁をどのように崩壊させることができるかについてのレビュー論文を発表している。

放射線は癌治療の一般的な形態であるが、治療に伴う毒性のレベルは用量を制限する。 周囲の健康な細胞だけを残しながら、癌性組織を放射線に感作させるための多くの研究が行われている。

このような方法の1つは、高い原子番号を有する物質を標的細胞に導入する治療比によるものである。 高い質量数、強い光電子係数および高い質量エネルギー係数を有する金は、このような機械的標的アプローチの非常に有望な候補である。


ストレスと酸化ストレスメカニズムの応答


不活性であるが、金は反応の触媒効率を促進し、増加させるのに利用できる活性表面を有すると考えられ、ストレス(ROS)メカニズムの応答を増加させる可能性がある。 この効果は、このスケールの粒子がより大きな表面積対体積比を示すため、5nm未満の直径を有するナノ粒子においてより大きい。

しかしながら、これらの機構のいくつかは、GNPの放射線増感法が示すことができる細胞傷害作用の原因であると考えられている。 ナノ粒子の表面と酸素分子との間の相互作用は、ドナー電子の酸素種への移動を促進し、スーパーオキシドラジカルを生成する。 これは、不均衡によってROS生産につながる可能性があります。

他の酸化ストレスはまた、細胞内のDNAおよび細胞膜タンパク質を損傷させることによって細胞毒性に寄与し得る。 酸化ストレスの増加には多くの理由があるが、最も一般的なものは、コーティング中の酸化還元基の存在、製造方法からの汚染物質およびナノ粒子からの酸化剤誘発特性である。

細胞周期効果

放射線被ばくの感度および生物学的影響は、細胞周期相に依存する。 GNPsは、細胞周期破壊を介して放射線増感を増強し、アポトーシス(細胞死)を誘導することができる。 放射線に応答して、細胞は特定のチェックポイントに応答し、それらのゲノム欠陥を修復し、細胞死を防止する。 GNPは、他の金属とは異なり、誘発された細胞周期停止だけではなく、多くの細胞周期分布機構を示している。

GNPは、癌細胞(DU-145)における細胞周期停止を加速し、これらの細胞に見られる腫瘍タンパク質の発現を減少させるために、G2 / M期として知られる特定の段階を促進することが見出されている。

Thiolated-GNPは、腫瘍細胞の効率的な検出器として使用されてきた。 コーティングされたナノ粒子は、腫瘍細胞のG2 / M期において応答を誘発し、アポトーシスを誘導する。 最終的に、これは、X線曝露下で検出感度を増加させることが分かっている。 核標的GNP単独でも、腫瘍細胞の移行および集団を破壊し、癌細胞のアポトーシスを誘導することができる。

これらのメカニズムを介して細胞において異なる応答を得るための主な駆動要因は、ナノ粒子のコーティングおよびサイズの選択によって定義される。 しかしながら、種々の濃度、コーティング、材料および細胞系は、これらのプロセス中の実際の作用メカニズムを決定することを困難にする。 GNPの存在は、G2 / M期の蓄積による細胞動態の変化を誘導することが知られている。 G2 / Mは最も放射線感受性であることが知られているので、このような蓄積は放射線増感の全体的な増加をもたらす。

DNA損傷と修復

GNP誘発放射線増感は、DNA損傷および修復を介して代替機構を提供することができる。 放射線自体はDNAの二本鎖切断を誘導し、その後の修復は細胞寿命を維持するために不可欠である。 DNAは細胞分裂に非常に重要であるため、癌細胞の増殖を止めるのに役立つ重要な治療標的にもなります。

GNP誘発放射線増感によるDNA損傷は、早期および後期損傷の2段階で起こる。 早期のDNA損傷、すなわち放射線暴露後1時間は、照射時に核周囲領域にGNPが存在するためである。 一方、DNA損傷後期、すなわち照射後24時間後のDNA損傷は、ラジカル産生のような他の間接的な過程を経て起こる。

様々な研究努力により、GNPは細胞の修復機構に影響を与え、残留損傷を引き起こすことが示されている。 しかしながら、全てのGNPプロセスが同じ機構に従うわけではなく、異なる細胞株において異なる修復動態を誘導し得ると考えられる。

ハンセン病は、放射線増感の手法を用いて線量増強を促進し、DNAの二重鎖切断を増加させることができるが、細胞株、放射線源およびエネルギー、治療条件およびナノ粒子特性の一貫性の欠如は、これらのメカニズムに関する全体的な結論を導き出す。 将来、様々なパラメーターがどのようにDNA損傷および修復に影響を与え得るかの理解は、GNPが癌細胞においてDNA損傷および修復応答をどのように誘発するかを明らかにする可能性がある。

GNP放射線増感のバイスタンダー効果

直接的な放射線効果とは別に、細胞間の通信は放射線被曝後に非常に重要です。 たとえ細胞が放射線の影響を直接受けていなくても、近くの曝露された細胞と通信すると、あたかも直接的な放射線被ばくのように作用するシグナルを受け取ることができます。 これは、バイスタンダー効果として知られており、多くの異なる細胞タイプで起こり得る。

バイスタンダープロセスに関与するシグナルは、遺伝子発現の変化、DNAおよび染色体の損傷、細胞増殖の変化、アポトーシスまたは非照射細胞における翻訳プロセスの変化を引き起こす可能性がある。

周辺環境に放出され、受動拡散、受容体への結合、または直接細胞間接触のいずれかによってバイスタンダー細胞に到達する、これらのプロセスに関与する多くのタイプのシグナル伝達分子が存在する。

マイクロRNA(miRNA)を有するエキソソーム(小胞)は、腫瘍細胞とバイスタンダー細胞との間の細胞内シグナルを媒介するための触媒であると考えられている。 マイクロRNAは、放射線被曝後にアップレギュレートまたはダウンレギュレートすることができ、いくつかの株は、デスレセプターを標的とすることによって癌細胞の増殖および抵抗性を増強する放射線量の後に増殖する。

GNPsは、他の金属-NPと並んで、放射線が存在しない場合であっても、細胞シグナル伝達に関連する細胞内経路を妨げることが見出されている。 GNPsの存在は、その大きさ、形状、コーティングに応じて、一連の反応につながる可能性があります。 どのシグナル伝達経路が影響を受けるかを理解することは、将来の検討事項であるが、バイスタンダーおよび放射線増感の効果をより深く理解する可能性がある。

GNPの毒性

治療法、毒性、さらに重要なことに細胞毒性のいずれかの形態と同様に、治療の成功に影響を及ぼし得る重要な因子である。 現在、GNPレベルの毒性レベルには不確実性がある。 バルクゴールドは非常に安全ですが、一部の官能化されたGNPsは、細胞毒性の使用不可能なレベルを示しています。

サイズ、濃度、細胞型および処理時間は、GNPの細胞傷害性を調べる際に研究者が考慮する基本的なパラメータである。 非常に小さい粒子は毒性が高く、大きな粒子は比較的無毒であるため、サイズは重要な要素です。 高濃度のGNPは、細胞生存率を低下させることが判明したが、低濃度は影響を及ぼさないようである。

一部の研究者は、透過型電子顕微鏡(TEM)によって、細胞内のナノ粒子の取り込みおよび局在を測定した。 これらの方法は、ナノ粒子がヒト細胞に本質的に有毒ではないという結論に研究者を導いた。 しかしながら、環境によるナノ粒子の潜在的な修飾は、臨床応用への適用性を変える可能性のある重要な変動をもたらす可能性があるため、重要な要素であることにも留意された。

将来のGNPsの毒性および臨床生存性を確認する潜在的な方法は、既存の技術の改変によるものである。 研究者は、「ToxTracker」として知られている迅速かつ効率的なインビボアッセイを開発しました。 現在、これは、直接のDNA相互作用、酸化的ストレス、および他の金属酸化物および銀ベースのナノ粒子からの一般的な細胞ストレスによって引き起こされるDNA損傷を同定するために使用された。 将来GNPsを組み込むことができ、根底にあるメカニズムだけでなく、細胞毒性も解明するのに役立つだろう。



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